Ailevi Akdeniz Ateşi (Aaa:Fmf); Otozomal Resesif Kalıtım Gösteren, Dünya Çapında 100,000'Den Fazla İnsanı Etkileyen, Kalıtsal Periyodik Ateş Hastalıkları Arasında En Yaygın Olanıdır. Ataklar Halinde Tekrarlayan Karın Ağrısı, Ateş, Göğüs Kafesinde Ağrı, Eklem Ağrısı Ve Batma Hissi Gibi Belirtilerle Kendini Göstermektedir. Mefv (Mediterranean Fever) Genindeki Mutasyonlar Aaa Gibi Otoinflamatuar Hastalıklara Yol Açmaktadır. Aaa'Nın Temelinde Pyrin Adı Verilen Bir Proteinin Anormal Çalışması Yatar. Pyrin, Mefv Geni Tarafından Kodlanan Ve Esas Olarak Granülositler, Eozinofiller, Monositler Ve Dendritik Hücreler Gibi Doğuştan Gelen Bağışıklık Sistemi Hücrelerinde Eksprese Edilen Bir Proteindir. Mefv Geninde Olan Mutasyonlar, Pyrin Proteinin Anormal Şekilde Aktive Olmasına Ve Vücutta İltihaplanmaya Neden Olabilecek İnflamazom Komplekslerinin Oluşmasına Yol Açmaktadır. Bu Durumda Doğal Bağışıklık Sisteminin Aşırı Aktivasyonuna Ve Aaa'Ya Yol Açmakla Kalmayıp Aynı Zamanda Diğer Enflamatuar Hastalıkların Risklerini Artırmaktadır. Tedavi Edilmemiş Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığının En Ciddi Sonuçlarından Biri Olan Serum Amiloid A (Saa), Aa Amiloidozunun Gelişiminde Kritik Bir Role Sahiptir. Saa, İnflamasyonun Bir Sonucu Olarak Karaciğer Tarafında Üretilen Ve Amiloid A Proteinin Serumdaki Formudur. Aaa Hastalığına Özgü Tekrar Eden İnflamasyon Döngüleri, Saa Düzeylerinin Artmasına Yol Açar. Yüksek Saa Seviyeleri, Amiloid Fibrillerinin Dokularda Birikmesine Ve Sonuç Olarak Amiloidozun Oluşumuna Ön Ayak Olur. Bu Durum, Özellikle Böbrekler, Karaciğer, Dalak Ve Kalp Gibi Çeşitli Organlarda Hasara Neden Olur. Amiloid Birikimi, Organlarda Ciddi Hasara Ve Hatta Organ Yetmezliğine Neden Olabilecek Tutulmalara Yol Açar. Bu Nedenle, Aaa Hastalığının Yönetiminde İnflamasyonun Kontrol Altına Alınması Ve Saa Seviyelerinin Düşürülmesi, Amiloid Birikimin Önlenmesi Ve Organ Hasarının Engellenmesi Açısından Büyük Önem Taşır. Ailevi Akdeniz Ateşi Sebebi İle Oluşan Enflamasyonu Engellemek İçin Önerilen Birinci Basamak Tedavi Kolşisindir. Yapılan Çalışmalar, Kolşisinin Mefv Ekspresyonunu Aşağı Regüle Ettiğini, Aktin Hücre İskeletini Yeniden Düzenlediğini Ve Pstpıp1 Filamentleri Tarafından Oluşturulan Ağsı Fibrillerin Oluşumunu Önlediğini Göstermiştir. Ek Olarak, Kolşisin 14-3-3'Nin Pyrin İle Etkileşimini Artırır, Bu Da Aaa İle İlişkili Enflamatuar Yanıtta Pyrin'İn İşlevini Modüle Etmede Rol Oynamaktadır. Kolşisinin Zararları Arasında Kemik İliği Baskılanması, Kas Tahribatı, Sinir Hasarı Ve Karaciğer Toksisistesi Yer Alır. Bununla Birlikte, Kolşisin Tedavisine Yanıtsızlık Veya İntolerans Gösteren Aaa Hastaları Bulunmaktadır. Bu Hastalar İçin Alternatif Bir Tedavi Seçeneği Olarak Anti-İnterlökin-1 (Anti-Il-1) Ajanlarından Anakinra Önerilmektedir. Anakinra, Kolşisine Dirençli Veya İntoleransı Olan Hastalarda Kullanılmak Üzere İkinci Basamak Tedavi Olarak Kabul Edilir Ve Bağışıklık Sistemi Üzerinde Modüle Edici Bir Etki Yaparak İnflamasyonu Azaltır. İlaçların Bağışıklık Sistemine Etkilerinin Değerlendirildiği Çalışmalar Genellikle Geniş Kapsamlı Ve Büyük Ölçekli Olmalıdır, Bu Yüzden Bu Konuda Şu Anki Veriler Sınırlıdır. Uzun Süreli Kullanımın Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri, Özellikle Bağışıklık Gelişimine Olan Spesifik Etkisi Henüz Tam Olarak Anlaşılmamıştır. Uzun Süreli Anakinra Kullanımı, Vücudun İlaca Karşı Karşı Antikorlar Geliştirmesi Ve Sonuç Olarak İlacın Etkinliğinin Azalması Riskini Taşır. Bu, Tedavinin Zamanla Daha Az Etkili Hale Gelmesine Yol Açabilir. Ailevi Akdeniz Ateşi Tedavisinde, Özellikle Kolşisin Tedavisine Yeterli Yanıt Alınamayan Veya Bu Tedaviye İntoleransı Olan Hastalar İçin Yeni Ve Etkili Tedavi Alternatifleri İlaca Karşı Potansiyel Antikor Gelişimi Riski Göz Önünde Bulundurulmalıdır. Bu Nedenle, Aaa Tedavisinde Daha Güvenli Ve Etkili Alternatiflerin Geliştirilmesi, Hastaların Yaşam Kalitesini Artırmak Ve Arayışına Girmemize Sebep Olmuştur. Bu Bağlamda, Anakinra Gibi Anti-İnterlökin-1 (Anti-Il-1) Ajanları, Belirli Durumlar Altında Değerli Bir Alternatif Sunsa Da Bu Tedavinin Uzun Vadeli Etkileri Ve Tedaviye Bağlı Riskleri Minimize Etmek Amacıyla Önem Taşımaktadır. Bu Kapsamda, İnflamasyonu Hedef Alan Ve Bağışıklık Sistemini Modüle Eden Yeni Moleküllerin Keşfi Ve Mevcut Tedavilere Alternatif Olabilecek Yenilikçi Tedavi Stratejilerin Geliştirilmesi Üzerine Odaklanmaktayız. Projemiz, Uniprot Veri Tabanından Elde Edilen Protein Sekansının (O15553), Pdb Formatında İndirilip Docking (Yanaştırma) Ve Moleküler Dinamik Simülasyon İşlemlerine Hazırlanması Üzerine Temellendirilmiştir. İlk Olarak, Hedef Proteinin Aktif Bölgesinin Koordinatlarını Tespit Ederek, Bu Bölge İçerisinde Ligand Moleküllerinin Etkileşime Girebileceği Bir Gridbox Oluşturulacaktır. Bu Ligand Molekülleri, Drugbank Veri Tabanından Seçilerek Bir Kütüphane Oluşturulacaktır. Yürütülecek Yanaştırma İşlemi İçin, Proteinin Aktif Bölgesinin Belirlenmesinin Ardından, Hazırlanan Protein Molekülü Ve Ligand Kütüphanesi Schrödinger Drug Discovery Yazılımına Tanıtılacaktır. Bu Yazılım Vasıtasıyla Moleküler Docking İşlemi Yapılacaktır. Bu İşlemi, Ligandların Hedef Protein Üzerindeki En Uygun Bağlanma Yerlerini Ve Enerjilerini Tespit Etmemizi Sağlayacaktır. Elde Edilen Sonuçlar İçerisinden, Proteinin Aktif Bölgesine En Uygun Şekilde Yerleşen Ve En İyi Bağlanma Enerjisine Sahip Ligandlar Tercih Edilecektir. Tercih Edilen Bu Protein-Ligand Kompleksleri, Schrödinger Drug Discovery Yazılımı İle Moleküler Dinamik Simülasyonlarına Tabi Tutulacaktır. Bu Simülasyonlar, Kompleksin Hücresel Ortamdaki Etkileşimlerini Test Etme Olanağı Sağlayıp, Moleküler Düzeydeki Etkileşimler Daha İyi Kavranacak Ve Potansiyel İlaç Geliştirme Süreçlerine Katkı Sağlayacaktır. Bu Çalışma, Hastalığın Moleküler Mekanizmalarını Daha İyi Kavramayı Ve Yeni Tedavi Yaklaşımları Geliştirmeyi Hedeflemektedir. Sonuçlar, Aaa Tedavisinde Kullanılabilecek Potansiyel İlaçların Keşfedilmesine Önemli Katkılar Sunabilir.
